顶级医学期刊论疫苗刺突蛋白导致心肌炎主媒却把刺突洗得白白净净

“基础研究的临床意义”系列侧重于强调可能导致临床治疗进展的实验室研究。然而，实验室和床边之间的路径是双向的：临床观察通常会为实验室调查提出新的问题，然后又回到临床。在“临床观察的基本含义”标题下，此处介绍了一系列引起人们对床边到工作台信息流的关注的偶尔文章中的一篇。我们希望我们的读者会喜欢这些发现的故事，我们邀请他们提交他们自己的临床发现示例，这些临床发现导致了对基础科学的见解。

严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染的发病机制尚不完全清楚，其对多器官系统的影响1和“长 Covid”综合征在感染消退后很长时间才发生。2多种有效疫苗的开发对于控制大流行至关重要，但它们的功效受到病毒变体的出现的限制，并且疫苗可能与罕见的脱靶或毒性作用有关，包括过敏反应、心肌炎，以及一些健康成人的免疫介导的血栓形成和血小板减少症。许多这些现象很可能是免疫介导的。3我们如何理解不同人免疫反应的这种多样性？

考虑免疫反应复杂性的一种方式是通过抗独特型免疫反应的视角。网络假说由 Niels Jerne 于 1974 年提出，描述了一种机制，通过该机制，抗体对抗原的反应本身诱导下游抗体对抗原特异性抗体的反应。4每种针对抗原诱导和特异的抗体（称为“Ab1”抗体）都有免疫原性区域，特别是在其可变区抗原结合域中，由于免疫球蛋白变量、多样性和连接的基因重组，这些区域是独一无二的。 VDJ) 基因；VDJ 重组产生新的免疫原性氨基酸序列，称为独特位，然后能够诱导针对 Ab1 抗体的特异性抗体作为下调形式。已经为 T 细胞提出了类似的范例。然而，这些调节性免疫反应也能够做更多的事情。某些产生的对 Ab1 具有特异性的抗独特型（或“Ab2”）抗体的互补位或抗原结合域在结构上可能与原始抗原本身的结构相似。因此，Ab2 抗原结合区域可能代表 Ab1 反应中初始靶向抗原的精确镜像，甚至已经检查了 Ab2 抗体作为疫苗研究中抗原替代物的潜在用途。然而，作为这种模拟的结果，Ab2 抗体也有可能结合原始抗原靶向的相同受体。图 1 )。因此，与正常细胞上的原始受体结合的 Ab2 抗体有可能介导对细胞的深远影响，这可能导致病理变化，特别是在长期内 - 在原始抗原本身消失很久之后。

1983 年，Plotz 假设免疫细胞反应的这一调节方面是病毒感染后出现自身免疫的可能原因5，并且此后通过直接转移抗独特型抗体得到了实验支持。在小鼠体内产生的针对肠道病毒柯萨奇病毒 B3 的 Ab2 抗体可以结合肌细胞抗原，导致自身免疫性心肌炎6并且抗独特型反应可以作为乙酰胆碱受体激动剂，导致兔子出现重症肌无力症状。7此外，通过显示病毒抗原的镜像，单独的 Ab2 甚至可以模拟病毒颗粒本身的有害影响，正如牛病毒性腹泻病毒抗原所显示的那样。8

对于 SARS-CoV-2 感染，注意力集中在刺突 (S) 蛋白及其对血管紧张素转换酶 2 (ACE2) 受体进入细胞的关键用途上。鉴于其在调节血管紧张素反应中的关键作用，ACE2 参与会影响许多生理效应。9 S 蛋白本身具有通过多种机制抑制 ACE2 信号的直接作用，也可以直接触发 Toll 样受体并诱导炎症细胞因子。10抗独特型反应可能会影响 ACE2 的功能，从而产生类似的效果。然而，对 SARS-CoV-2 疫苗抗体反应的临床前和临床评估仅关注 Ab1 反应和病毒中和功效。由于反应的多克隆性质、动态动力学以及 Ab1 和 Ab2 抗体的同时存在，潜在抗独特型反应的描述具有固有的困难。此外，细胞和组织内的 ACE2 表达可能是可变的。不同的疫苗构建体（RNA、DNA、腺病毒和蛋白质）也可能对 Ab2 诱导或疫苗效应的调节产生不同的影响，这与对感染的反应不同。一些脱靶效应可能与 Ab2 反应没有直接关系。年轻女性中血栓形成事件与某些 SARS-CoV-2 疫苗的关联以及抗血小板因子 4 聚阴离子抗体的病因学作用可能是腺病毒载体的结果。然而，据报道，接种疫苗后发生的心肌炎与某些病毒感染后诱发的与 Ab2 抗体相关的心肌炎有着惊人的相似之处。6 Ab2 抗体还可以介导 SARS-CoV-2 感染或疫苗的神经系统作用，考虑到 ACE2 在神经元组织上的表达、SARS-CoV-2 感染的特定神经病理学作用11以及这些作用与 Ab2 介导的相似性在其他病毒模型中观察到的神经学效应。

因此，谨慎地充分表征对病毒和疫苗的所有抗体和 T 细胞反应，包括随着时间的推移 Ab2 反应。使用 huACE2 转基因小鼠并将它们与易患自身免疫或其他人类病理状况的品系杂交也可以提供重要的见解。对潜在 Ab2 反应的了解还可以提供对 Ab1 维持和功效以及基于抗体的治疗剂应用的见解。然而，还需要更多的基础科学研究来确定基于独特型的体液和细胞介导的免疫调节在抗病毒功效和 SARS-CoV-2 感染和保护疫苗的副作用方面可能发挥的潜在作用。我们从它。

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本文于 2021 年 11 月 24 日在 NEJM.org 上发表。

作者单位

来自加利福尼亚大学戴维斯分校 (WJM) 血液学和肿瘤学部皮肤科和内科。