微侃医林 212： 2026 诺贝尔医学奖—神经细胞光开关

2026年医学奖授予三个科学家：德国柏林洪堡大学（Humboldt University of Berlin, Germany）的科学家彼得·黑格曼（Peter Hegemann）和德国维尔茨堡大学的格奥尔格·内格尔（Georg Nagel）。俩人发现了对蓝光起反应的细胞蛋白/离子通道。美国斯坦福大学霍华德·休斯医学研究所的卡尔·戴塞罗斯（Karl Deisseroth）。他把这个蛋白引入老鼠神经细胞，证明了光可以通过这个蛋白激活神经细胞。 

一种藻类光敏蛋白为我们提供了一种控制神经细胞的开关。诺贝尔委员会总结道：大脑如何控制感觉、行为和身体机能一直是个谜。在20世纪，研究人员开始探索大脑的什么区域影响什么功能。但受限于当时的方法，他们无法证明因果关系。他们所构建的大脑图景就像一张草图，充满了问号和未知之处。如今，这一切都在改变。 ……光基因工程（Optogenetics）使得在活体大脑中开启或关闭单个神经细胞的活动成为可能。目前，世界各地的实验室都在利用这种方法来揭开大脑的奥秘。 

读完总结，我感到疑惑，特别是如何将光敏蛋白植入动物和人体的单个神经细胞，如何在大脑脊髓引入光源。把诺贝尔奖委员会的三篇文章新闻简报、科普科学背景和专业科学背景读了一下，算是明白了一点。本文主要参考这几篇文章。 

大脑分为额叶，顶叶，颞叶和枕叶。功能分别是记忆情绪智力运动、感觉、声音语言和视力。以前的教科书还有一个倒立的人，表示大脑各部的功能。面部的面积特别大，表示占据大脑的面积多。但是身体每一个部位，像手指头，鼻子不同部分，如何对应大脑什么区域，可以说没有答案。有时候我看大脑CT或者MRI图像，读报告时，忍不住想，这个部位那个部分的异常，特别是那些只有1-2平方毫米区域的异常，和病人的症状体征究竟有什么关系？ 是偶然发现，还是真的有因果关系。有时候我查大脑功能分布区域图。查了半天，还是没有答案。 

感觉和运动异常，好歹还可以大致对照大脑的不同部位。那么精神异常呢？ 精分、焦虑症、抑郁症和自闭症等等，究竟对应大脑哪一个区域？我们知道是额叶，但是额叶的什么部位导致精分，什么部位导致抑郁症？另外，大脑神经细胞究竟有多少种类，分管不同的功能？或者一种细胞兼顾众多功能。 直到现在，还是一笔糊涂帐。 

人的大脑有近900亿神经元，上千万亿轴突连接。这些连接构成无数环路。正反馈负反馈。网络交错，相互抑制或者激活。人的大脑不管是功能，效率，都远远超过英伟达最高级的芯片。这么复杂的脑袋，究竟是上帝像现在的人制造AI一样造出来的，还是几十亿年前海水汤里的几种原子碰来碰去碰出来的？这么复杂的脑袋，能研究清楚吗？我晕！ 

诺贝尔奖委员会说：不晕，蓝光藻蛋白带你穿越迷宫，走向光明。 

用光来研究神经系统的设想，来自英国分子生物学家、生物物理学家和神经学家弗朗西斯·克里克 （Francis Crick），DNA双螺旋发现者之一，1962年诺贝尔生理/医学奖获得者。他在70年代末提出：神经细胞传递信号速度特别快，只能用光来操纵，因为光的速度更快。可以用光作为一个开关，随时打开或者关闭特定的神经细胞，同时记录研究对象的反应。这样就可以准确地知道哪种细胞，或者哪个特定的，非常小的区域里神经细胞的功能。

图一：神经细胞的光控开关。图来自诺贝尔奖委员会新闻简报，下同。 

克里克和他的难兄难弟，1962年诺贝尔生理/医学奖共享者詹姆斯·沃森（James Watson） 一样，都是异想天开之辈。也许他比沃森更喜欢胡思乱想。70年末要想用光来控制神经细胞，听起来像是天方夜谭。50年代，他们的胡思乱想，让他们解开了遗传的秘密。克里克又一次异想天开，将再次成为现实，或者至少被证明了有可能成为现实。 

此后，科研人员一直在探索各种方法，用光控制神经细胞。他们用激光刺激海兔神经元。用荧光涂抹水蛭神经元细胞膜，再用激光照射。激光激活荧光，荧光开放离子通道。试验成功了， 但是最终放弃，因为激光和荧光对细胞伤害太大。几十年后，研究者尝试向细胞引入异源受体，或者在细胞内合成光敏离子通道。2002年，Gero Miesenb?ck 和同事在果蝇细胞内引入三个蛋白，和细胞内的蛋白连接，通过光刺激可以打开离子通道。还有的将基因靶向与合成化学相结合，把光敏配体改造为光敏离子通道。这些方法，或者中间环节太多，或者信号传递太慢，无法与神经元活动速度匹配。 

必须找到一种单一的蛋白质，以毫秒级速度，吸收光子并转化为离子电流。微生物的视紫红质，似乎具备这些条件。它们可以被光驱动，跨膜转运特定的离子。其中能够游走的绿藻吸引了研究者的注意力。大多数绿藻都拥有视觉系统，能够对着光源定向游动，称之为趋光性。早期对莱茵衣藻的研究表明，这种趋光性依靠一种类似视紫红质的蛋白产生快速跨膜光感受电流。 

前赴后继,然后主角登场。20世纪90年代初， 德国科学家黑格曼（Hegemann），通过别人和他自己的研究，知道一种单细胞藻类—衣藻，具有趋光性。 

图二：把一大批衣藻放到培养皿里。灯一开，靠近灯的那一半就变绿了。因为衣藻朝灯的方向游去。 

衣藻趋光的机理是什么？衣藻上有一个点：叫眼点（Eye spot)，里面有一个分子，叫视黄醛，可以感知光线。黑格曼用光照这个眼点，半毫秒后，衣藻就产生了电脉冲。反应速度非常快。人的视网膜也对光反应。光照到视网膜柱状细胞，锥状细胞，产生电脉冲。传递到大脑枕叶，产生图像。但是视网膜细胞的反应速度是10毫秒。为什么衣藻的速度是视网膜细胞的20倍？ 

黑格曼假设道：衣藻只有一个眼点/蛋白对光反应，没有许多中间步骤。这个蛋白受到光刺激后，开放离子通道。不少人怀疑他的假设。已知的离子通道五花八门，就是没听说过有对光反应的离子通道。 

为了证实他的假设。黑格曼尝试分离这个蛋白，但是以失败告终。因为这个蛋白一旦离开衣藻，就不稳定，就被破坏。没法研究它的结构和功能。黑格曼在20世纪90年代都在作这个研究，没有什么进展。 

到了21世纪，日本研究人员绘制了衣藻的DNA图谱，并公布了数千个基因的遗传密码。黑格曼团队发现其中两个基因，与已知的光敏蛋白基因非常相似。也许这就是他们想要分离的蛋白质的基因编码。 

如果把基因引入细胞，让细胞自己合成这个眼点/蛋白质，就可以绕过分离蛋白这一环节。 黑格曼缺乏这方面的技巧。于是找到另一个科学家，后来同时获奖的格奥尔格·纳格尔（Georg Nagel）。俩人读Ph.D时就认识。两个人,或者两个小组合作，用青蛙的卵细胞作实验。把代码注入青蛙卵细胞。两个代码在卵细胞内，制造了相应的蛋白，这些蛋白又成了细胞膜的部分。再用光照射，产生了电脉冲。 

图三：衣藻蛋白在青蛙卵细胞膜上，功能是离子通道。被光照射，通道开放，离子进入细胞，产生电脉冲。 

实验证明了黑格曼的假说：这个衣藻蛋白，就是可以被光开放的离子通道。磨剑十几年，终于如愿以偿。 

2003年，黑格曼和纳格尔把两个蛋白命名为channelrhodopsin-1 and channelrhodopsin-2 （通道视紫红质-1和通道视紫红质-2），把研究结果写成文章，发表。他们大概没有想到，有一天会因为这篇文章而获得诺贝尔奖。他们继续研究光敏蛋白/离子通道，包括与通道视紫红质不同的光敏蛋白。黑格曼好像一直没有把他发现的光敏蛋白用于神经系统的研究。纳格尔至少在最近几年，开始了这方面的研究。克里克的初衷就是要用光来开启神经细胞。以后众多研究者也是向这个方向努力，但黑格曼和纳格尔竟然没有这么作，或者很长时间没有这么作。我感到遗憾而迷惑。 

作科研的人，常常盯着其他人，看他们作了什么，没有作什么，然后决定自己作什么，什么可以拿到经费。70后卡尔·戴塞罗斯（Karl Deisseroth），71年出生。就读于斯坦福大学医学科学家培训计划（Medical Scientist Training Program MSTP)。这是一个7-8年的双学位课程。他98年拿神经科学PhD, 2000 年拿MD。2000-2004 作实习生，这期间已经有了他自己的实验室。实习完毕，成为精神科医生, 在斯坦福行医，同时继续作基础科研。 

他的研究主要是观察培养皿里面的大脑切片。但是作为精神科医生，他想要研究的是，究竟神经细胞什么异常，导致抑郁症，焦虑症，精分？ 

我感到精神性疾病，真是难以把病因精准定位在大脑一群具体的神经细胞，一两个特定的区域。因为发病机理不能准确定位，治疗效果常常不如人意。以抑郁症为例，危险因素包括内在因素：遗传、低自尊、焦虑、抑郁病史。外在因素：毒品滥用、行为障碍。环境因素：童年或成年时期精神创伤、缺乏父爱母爱、离婚、生活工作压力。所有这些危险因素，是否最后都集中到大脑几个特定区域，导致那里的神经细胞异常？如果通过光刺激让这些神经细胞恢复正常，即使那些危险因素没有排除，病人依然失业，依然贫穷，依然吸毒，抑郁症仍然会消失？抗抑郁药一大类，叫选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor SSRI）。 SSRI抑制突触前神经元对5-羟色胺的再摄取，从而增加突触间隙5-羟色胺的浓度或者作用时间。但是5-羟色胺减少，并不是是抑郁症的发病机理之一。 

困难虽然困难，能够研究特定的神经细胞，大脑特定区域的功能，至少可以帮助更有效地治疗精神性疾病和其它神经系统疾病。不少研究者都想根据克里克的设想，用光打开/关闭神经细胞，从而靶向研究这些细胞的功能，而不是笼统的脑电图或者MRI。但是大脑太复杂，那些研究方法也太复杂，让人望而却步。 

戴塞罗斯一直想研究在活着的大脑里，神经元究竟如何发挥功能。他的团队一直在寻找一种可以用来触发神经细胞电信号的蛋白质。他的运气真好，或者运气真的是照顾那些有准备的人。不照顾那些天上掉元宝，掉在眼前也看不见的人。黑格曼和纳格尔的文章2003年11月13日发表。2004年2月，戴塞罗斯实验室的博士后Edward Boyden 读了这篇文章，建议联系纳格尔。3月，戴塞罗斯email纳格尔,请他提供通道视紫红质DNA，几个星期后收到通道视紫红质-2的DNA。 

戴塞罗斯的团队马上用病毒载体，把DNA 送进培养皿中的老鼠神经细胞。衣藻的DNA，送进哺乳动物细胞制造蛋白质。戴塞罗斯总是担心神经细胞太敏感，异种基因可能影响其功能。结果非常顺利。通道视紫红质-2在老鼠神经细胞内生成，附着到细胞膜。2004年8月4日，Edward Boyden 用蓝光照射培养皿中的老鼠神经细胞，马上就出现了动作电位。顺利的难以相信。 

图四：引入通道视紫红质-2 DNA，产生了通道视紫红质-2。蓝光照射，通道开放，离子经过通道进入细胞，动作电位产生。 

再接再厉。2006年，戴塞罗斯团队把通道视紫红质-2 引入老鼠运动皮层的神经细胞。在颅骨上打个洞，把一根光纤引进去，光纤的末端是两个二极管。光一输进去，二极管就发激光，照射那里的神经元。一照射，老鼠的胡子就动起来。同时记录到神经电流。

图五：

戴塞罗思给这些研究取名Optogenetics，中文翻译是光遗传学。光基因工程也许更适合。

同年，戴瑟罗斯团队与其他研究人员合作，将通道视紫红质-2导入一种他们新近发现的食欲素/下丘脑泌素神经元（orexin/hypocretin neurons）中。这种神经细胞在小鼠睡眠时静止，醒来时活跃。是这些神经细胞活跃，让小鼠保持清醒？ 还是小鼠清醒，激活了这些神经细胞？当小鼠睡眠时，他们用光照射这些神经细胞时，小鼠醒了过来。一照就照出了因果关系。

记忆的细胞基础是什么？多年来无法研究，因为无法接触记忆过程中的神经细胞。戴瑟罗斯和另一个科学家Susumu Tonegawa （87年诺贝尔奖获得者）合作。把通道视紫红质-2引入老鼠海马齿状回神经元。这些神经元在恐惧条件下活跃。他们先把老鼠放在一个安全，不会引起恐怖的地方，用蓝光刺激这些神经元，老鼠发生恐怖的反应。然后把老鼠带到其它引起恐怖的环境。当他们再次把老鼠带回那个本来安全的地方。老鼠产生了恐惧反应。这个实验，不仅第一次证明了哪些神经元对特定的记忆是必须的，还证明了记忆的内容还可以被操纵。

诺贝尔奖委员会说：光基因工程，是神经科学的一个里程碑。利用衣藻蛋白通道视紫红质-2和其它光控蛋白，可以对神经系统进行更深入精准的研究。下面是若干采用光控蛋白研究神经系统的结果。 

多巴胺神经元，彼此之间紧密连接，密密麻麻。利用光控蛋白视紫红质-2，发现哪怕它们在解剖位置密切连接，结构也一样, 但是他们的功能取决于它们在哪些神经环路。同是中脑腹侧被盖区的多巴胺神经元，环路不同，信息来源不同，可以驱使老鼠勇往直前，或者畏首畏尾。就像14亿中国人民一样，他们的爱好，他们的政治倾向，取决于他们在哪些微信群。与多巴胺神经元相反的是，同是从杏仁核（amygdala）底部外侧发出的信号，到达部位不同，有的引起焦虑，有的是抗焦虑。同样，从纹状体末梢前背侧床核发出的信息，到达部位不同，或者引起躲避行为，或者引起主动行动。这些研究结果表明，复杂的情绪状态不是由大脑区域作为一个统一体来控制，而是由离散的、投射定义的回路组成。 

研究还发现引起攻击性行为的神经元、控制亲代行为特定部分的神经元、与幼犬的运动互动的投射环路、激励行为和与成年狗社交互动的环路。曾经被视为不可分割的本能行为，被发现实际上是由可分离的、在分子和解剖学上相互独立的模块构成。还有脑干对运动的控制，空间上重叠的神经元群实际上分为不同的功能通路，这些通路独立地控制运动速度、身体伸展和前肢操作。 

…… 

光基因工程有什么临床意义？ 

视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa）是一种遗传性疾病，基因突变导致感光细胞（视锥细胞和视杆细胞）逐渐丧失，病人最终失明。动物（啮齿动物、猴子）试验，将通道视紫红质-2引入视网膜神经节细胞，可以恢复视网膜的光感受性。视网膜色素变性失明的病人，向玻璃体注入携带红光通道视紫红质的腺相关病毒载体后，光脉冲可以恢复部分视力，脑电图同时记录了大脑视觉皮层的相应活动。 

光控蛋白治疗癫痫的基础研究也在进行。 

光控蛋白的应用前景广泛，甚至奇迹般的前景，如果成功的话。不过，我感到真要应用到人身上，或者用人作实验，困难重重。把光控蛋白引入视网膜细胞，相对容易。但是把光控蛋白引入大脑或者脊髓神经细胞，引入特定的很小的区域，特别种类的神经细胞，非常困难。即使引入了光控蛋白，引入光纤同样困难重重。 

AI 时代，不怕作不到，就怕想不到。也许使用光控蛋白研究神经系统，治疗神经系统疾病，不管是癫痫还是精神分裂症，早晚会成为现实。