微侃医林 211：病毒功能获取实验及新冠大流行起源
根据世界卫生组织：截至2026年8月9日，已经证实的死于新冠者全世界是711万。美国是120万。根据维基：估计全世界死于新冠者在1820万到3520万之间。联合国2020年估计：2020年全球有3400万人因为新冠而陷于极端贫困，2年经济损失是8.5万亿美元。
第一次SARS 流行，半年就找到了中间宿主，果子狸和貉。3年后找到自然宿主马蹄蝠。中东呼吸综合征（MERS), 1年到 1年半找到中间宿主骆驼。新冠大流行近6年过去了，至今没有找到中间宿主和宿主。虽然现在的技术比2002-2003和2012先进。也许不是找不到，而是不想找，或者不想让外人找。国际社会包括美国无可奈何，只好不了了之。但是找不到原因，无法纠正防止原因，同样的大灾难，就可能5-6年、7-8年又来一次。
新冠起源，或者来自动物，或者来自实验室。前者的声音更响。但是后者的声音似乎越来越响，其中一个来自分子生物学家Alina Chan。Dr. Chan毕业于University of British Columbia, 2018-2021 在哈佛和MIT作博士后。她是Pathogens Project的成员之一。该项目旨在寻找方法，以尽可能安全、可靠和负责任地管理具有疫情风险的研究。
Dr. Chan认为新冠大流行，是在实验室适应了人体环境的病毒泄漏所致。2021年, 她和英国作家、记者、商人Matthew White Ridley合作，写了一本书：Viral: The Search for the Origin of COVID-19
2024年6月3日，Dr. Chan在纽约时报发表了一篇客座文章。 Why the Pandemic Probably Started in a Lab, in 5 Key Points，阐述新冠可能来源于实验室泄漏。今年8月17日，她在纽约时报发表了另一篇客座文章：How to stop a lab leak from start next pandemic。文章说：没有人监视世界上那些危险的病毒实验。这些实验，可能引起下一次大流行。
本文山寨这两篇文章，短平快。括号内是本作者的话或者意思。有兴趣者可以读原文。Viral 一书提供了更多细节。
Why the Pandemic Probably Started in a Lab, in 5 Key Points。5个关键点, 揭示大流行可能来自实验室。
1：导致大流行的SARS类病毒出现在武汉，世界上最重要的SARS类病毒研究实验室就设在这座城市。
武汉病毒研究所石正丽，领导一个团队，十多年来一直在寻找SARS类病毒，多次前往云南省收集蝙蝠病毒。
新冠病毒（SARS-CoV-2）具有极强的传染性，能迅速从一个物种跨越到另一个物种。和（SARS-CoV-2）最相似的病毒，在距离武汉约1600公里云南的蝙蝠中传播。但是这些病毒在当地，以及从云南到 武汉1600公里沿途，都没有留下任何已知的感染踪迹，除了几个到洞里的矿工。（换句话说，云南这些相似的蝙蝠病毒，虽然和新冠病毒最相似，但是至少在改变以前，不是传染源，或者传染性并不强。）
2. 在疫情暴发的前一年，武汉病毒研究所与美国的合作伙伴一起申请制造具有新冠病毒特征的病毒。
美国的生态健康联盟（EcoHealth Alliance）自2002年以来，获得了8000多万美元的联邦资金，用于研究新发传染病的危险性。该联盟多年来与石正丽的团队合作。
武汉病毒研究所进行了让病毒变得更具传染性（功能获取）的高风险研究：从受感染的动物样本中培养出冠状病毒，经过基因重建和重组，创造出自然界中未知的新病毒。然后他们用这些新病毒来感染实验室的蝙蝠、猪、灵长类动物和人类的细胞，以及果子狸和人源化小鼠（用人类基因改造过的小鼠）。这一过程迫使这些病毒突变而有利于在新的宿主种群内生存。适者生存，适者脱颖而出。
2018年，武汉病毒所和北卡大学的拉尔夫·巴里克（Ralph Baric）联合申请了一个名为拆解(Defuse)的项目。拆解 (Defuse)要寻找并制造带有一个独特性质（弗林蛋白酶切割位点）的刺突蛋白的SARS相关冠状病毒。拉尔夫·巴里克没有公开过这个项目的存在。武汉病毒研究所的病毒学家2020年发表的新冠病毒论文，完全没提弗林蛋白酶切割位点。似乎有意无意地忘了他们曾经申请过, 而且可能作过这方面的实验。
新冠病毒有了这个蛋白，在人类的传染性大为增强，所以能够引发大流行。在已登记在案的几百种SARS类冠状病毒中，新冠病毒是唯一已知的在刺突蛋白中具有弗林蛋白酶切割位点的病毒。基因数据表明，这个病毒在引发大流行前不久才获得了弗林蛋白酶切割点。
按时间次序：武汉病毒研究所和北卡大学申请了一个病毒项目，要制造一个高危病毒。不到两年时间，这个高危病毒真的在武汉出现，引发大流行。弗林蛋白酶切割位点可能是自然演化的结果。但如果是自然演化，这也太凑巧了。（因此，这个病毒更可能是武汉病毒研究所制造的。）
3. 武汉病毒所在生物安全低等级实验室进行了这类高危研究。
生物实验室安全（Biosafety Level BSL）等级分4等, 1 最低、4 最高。石正丽团队曾经在一项实验中，用基因工程技术改造出一种出人意料的致命SARS类病毒（和新冠病毒没有密切关系）。这种病毒在人源化小鼠的肺和大脑中展现的数量是改造前的1万倍。武汉病毒所的科学家在生物安全等级低、包括BSL2实验室里用这些活病毒做实验。
拆解项目资金申请的一份早期草稿中写道，武汉病毒所将在BSL2开展病毒工作，因为这么作“极具成本效益”。
新冠病毒能够通过空气高效传播，引发一系列与其他常见呼吸道疾病相似的症状，并让感染者在症状出现之前感染别人。如果该病毒是2019年从一个BSL2实验室泄漏出来的话，这次泄漏很有可能不会被发现，直到为时已晚。石正丽团队的科学家们在2019年秋季就出现了类似新冠病毒疾病的症状，其中一名是拆解项目资金申请中的病毒工作负责人。他们都否认曾经患病。
（在低生物安全度的实验室研究和改造高危病毒。病毒感染人以后，最初没有症状，然后是非特异性症状。病毒一旦泄漏，不可能马上发现。在此过程中，病毒不断传染其他人。）
4. 新冠病毒来自武汉华南海鲜市场某个动物的假说没有强有力的证据支持。没有一只动物被证实在市场或其供应链中被感染。
5. 如果说病毒来自野生动物贸易的话，关键的证据仍然缺失。
a. 没有发现有动物通过人类之外的途径传染了新冠病毒。
b. 调查人员一直没有确定最早的已知患者, 在患病前接触过中间宿主动物。
c. 没有抗体证据表明，武汉从事动物贩卖的人与SARS类病毒有经常性的接触。如果病毒源于动物的话，这应该是预料之中。
通常，病毒变异体在跨越到一个新物种之后传播效果不佳，往往会在感染了少数宿主之后就逐渐消失。但是新冠病毒几乎不需要任何适应过程，就能在人类和其他动物中迅速传播。一跳到人类，就立刻成功地引发了大流行。唯一的解释，是这个病毒已经在实验室成功地完成了在人类的适应过程。
作者说：虽然自然溢出的可能性仍然存在，但实验室事故引发的这场大流行是最简洁的解释。
如何证明或证伪实验室泄漏来源假设？公开未发表的研究提案、手稿、数据和商业订单，特别是2018年和2019年（即新冠病毒疾病出现前的关键两年）的交流信息。 病毒数据库，包括野外收集，和实验室改造制造的病毒。但在大流行开始已经四年多后，很多资料仍然看不到。
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新冠大流行，可能是武汉病毒研究所改造的病毒，从实验室泄漏的结果。武汉病毒研究所进行的实验，是功能获取（gain of function）实验。同样的实验，在中国之外也在进行。下一次类似新冠的大流行，不知将在什么地方爆发，然后蔓延全球。
作者今年的文章： How to stop a lab leak from start next pandemic （如何防止引发下一次大流行），探讨这个问题。
作者说，如果不知道新冠的来源，不采取防止再次发生的原因，类似的大流行就可能再次爆发。
中国的病毒学家去年二月份在细胞杂志上发表了一篇文章：Bat-infecting merbecovirus HKU5-CoV lineage 2 can use human ACE2 as a cell entry receptor. 感染蝙蝠的HKU5-CoV谱系2默贝冠状病毒可以利用人类ACE2作为受体进入细胞。研究者筛查了近千份蝙蝠样本。样本采集自五个省份，保存在武汉病毒研究所。少数样本携带了中东呼吸综合征（MERS）的近亲病毒。其中一种病毒（HKU5-CoV-2）可以通过ACE2 进入人体细胞，与SARS和新冠病毒进入人体途径相同。
他们用实验室培育的，具有ACE2受体的人类呼吸道、鼻腔和肠道细胞培养了这种病毒。病毒在这些细胞中可以大量繁殖。下一步是在经过基因改造、拥有相同ACE2 的小鼠身上进行实验。他们还发现了一些限制病毒感染人类细胞效率的因素。他们准备培育出一种不受这些限制的病毒，（从而提高病毒感染人类细胞的效率）。
这个团队的成员以前也进行过类似的实验，在低安全度的实验室进行。
（在我看来，新冠大流行以后，还在低安全度的生物实验室进行这种病毒功能获取高危实验，尝试制造高危病毒，制造克服人体限制，具有高度传染性的病毒。而且还发表了文章。难以相信，却并不少见。）
作者说：在美国中国，对这种高危实验，监管少的惊人。病毒学家可以随意收集新病毒，可以在低安全度的生物实验室作危险的功能获取实验。泄漏事件屡有发生。
2024年的一项调查统计显示，2000年至2021年间，约有300名实验室工作人员因研究病原体而感染，其中许多病例发生在BSL1和2的实验室中。这个调查基于自愿报告，这一数字只是“冰山一角”。即使在高等级生物安全实验室中，泄漏也会发生。SARS病毒和SARS样病毒曾多次从BSL-3和BSL-4实验室泄漏。
美国马里兰州弗雷德里克市德特里克堡，距华盛顿约一小时车程，拥有美国一些最高级别的生物安全实验室，处理包括埃博拉病毒和汉坦病毒在内的致命病原体。一次，一个实验室的一名工作人员，发现一件密封防护服上有一个大洞。FBI进行调查，认为是蓄意破坏，但是没有找到是谁干的。FBI 发现那个实验室还有其它违规的行为。这个实验室因此关闭了6个月。
作者曾经在一个病毒实验室干过。她发现，错还是不错，往往取决于个人。是人就会犯错误。病毒从实验室泄漏的机率，比一般人想象的高得多。
现在一些实验室研究搞的病毒功能获取的研究，去掉限制病毒感染的因素。 这些病毒是高危病毒，容易引起大流行。
然而现在还没有一项范围足够广泛、具有约束力的病原体研究监管标准。标准应该由研究人员和资助机构以外的人员制定和执行，以规范可能造成灾难性后果的病原体研究。没有哪个国家拥有这样的标准，也没有任何国际机构有权制定这样的标准。作者认为应该从美国开始。因为美国是全球最大的传染病研究公共资助国。
这类监管措施早就应该出台了。世界各地作这些高危研究的实验室越来越多。1999年有13个BSL 4 的实验室。现在有53个，分布在22个国家。其中许多位于人口密集的城市。更让人担忧的是，对高危病原体的研究也在低等级生物安全等实验室中进行，这些实验室数量更多，更难追踪。
病毒功能获取的研究，在科学界争论不休。支持者说，可以为未来感染人类的病毒，及早提供对策。Fauci 也曾经为增强功能实验辩护。反对者说，应该关注病毒自身可能的突变，而不是人为地制造新病毒。作者认为增强病毒功能的研究，对发展疫苗，改进治疗都没有必要。
（增强病毒功能的研究，也许有崇高的目的，但往往夹杂了功利的目的）。作者说：当资助机构拿出几亿美元资助这种研究时，科学家当然有动机去作这种研究。可以拿经费、发表文章、提级和成名。但是他们也可能忽视安全标准，偷工减料、走捷径。
自奥巴马总统以来，历届政府都试图为高风险病原体研究建立监管机制。但是反反复复，至今没有一个有效的机构，完善的政策法律，监管高风险病原体研究。此外，对高危病毒研究的监管的争论，已经高度政治化。要求加强监管，就被视为对科学的攻击。虽然核材料研究已成为地球上监管最严格的活动之一。没有人会认为这是对科学的攻击。
作者建议：
制定全国统一的风险研究标准并统一实施。
涵盖所有高风险病原体研究，无论谁出资。
监管整个流程，从寻找新病毒到增强病毒功能。
设立一个独立机构，对实验项目拥有否决权。
要求报告所有疑似病原体事故并进行独立调查，建立举报人渠道。
将风险最高的实验集中在远离人口中心的安保设施中进行。
作者说： 除非高危病毒研究得到监控，否则实验室泄漏将频繁发生。大流行将再次发生。