2025年诺贝尔生理学或医学奖

2025年诺贝尔生理学或医学奖：三位科学家的“免疫守护”故事

2025年的诺贝尔生理学或医学奖，授予了三位科学家：美国的玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell），以及日本的志文·坂口（Shimon Sakaguchi）。他们因揭示“外围免疫耐受”的奥秘而获奖。这一机制让免疫系统学会“克制”，防止身体误伤自己。这项发现，定义了一类被称作调节性T细胞（Tregs）的特殊免疫细胞——它们就像免疫系统的“安全卫士”，在激烈的防御与自我毁灭之间拉起一条隐形的界线。正因为它们的存在，我们的身体得以分辨敌我，免于被自己的免疫大军反噬。今天看来，这似乎理所当然，但在三十年前，这是一个几乎被忽视、甚至被嘲笑的假说。而这三位科学家，用几十年时间，让怀疑变成信念，让信念变成科学的真理。

玛丽·E·布伦科：那通凌晨三点的“垃圾短信”

玛丽·布伦科的故事，从一通被挂断的电话开始。诺贝尔委员会打来时，正是西雅图凌晨三点。她醒来，看到陌生号码闪烁，心想“肯定是垃圾信息”，于是顺手关机继续睡。几个小时后，她被外面一阵嘈杂惊醒。丈夫正在客厅接访，门外挤满记者与摄影机，她的狗在一旁困惑地歪头。 “那一刻我还没完全反应过来，”她后来笑着说，“科学不是一个人的奇迹，它属于一群人，许多脑袋的共同努力。”

布伦科1961年出生于俄勒冈州波特兰。她从小就对生命的秩序与混沌充满好奇。大学毕业后，她进入普林斯顿大学攻读博士，研究哺乳动物发育中的基因调控。她的导师是著名分子生物学家 Shirley Tilghman，一位强调“实验诚实”的女科学家。那段训练，让布伦科形成了一种安静的坚韧：对数据近乎苛刻，对功名近乎迟钝。

博士毕业后，她没有走传统的学术道路，而是加入生物技术公司，从事基因定位与克隆工作。那是上世纪九十年代，没有高通量测序，没有云计算，研究者要靠手工拼出基因的每一个片段。在Celltech的实验室里，她与弗雷德·拉姆斯德尔一起，研究一种罕见的小鼠，scurfy。这种小鼠患有严重的自身免疫病，雄性幼崽几乎全部早死，身体因免疫风暴而衰竭。两人夜以继日地比对基因片段，最终在X染色体上发现了罪魁祸首，一个此前未被命名的基因。那就是后来震动世界的Foxp3。

他们在2001年的《Nature Genetics》上发表论文，证明Foxp3的突变是导致scurfy小鼠死亡的原因。更令人震撼的是，他们随后在患有罕见免疫紊乱综合征（IPEX）的儿童体内，也发现了同样的基因缺陷，人类与小鼠的疾病在分子层面重合。这意味着：Foxp3不仅是一个基因，更是一把掌控免疫系统“自我节制”的钥匙。

后来，布伦科转向科学项目管理工作，但依然关注免疫耐受领域的每一次进展。她说：“我不是英雄，只是一个幸运地挖到关键碎片的科研者。” 这种温和、理智、不带戏剧性的谦逊，也许正是科学最真实的样子。

弗雷德·拉姆斯德尔：在山谷中错过电话的人

弗雷德·拉姆斯德尔那天正在山区徒步。手机信号几乎没有，他也不知道世界另一端正传来一则足以改变他人生的消息。直到几个小时后，他妻子的手机被祝贺短信“淹没”：“你得诺奖了！” 他愣了一会儿，只回了一句：“真的吗？我吗？”

拉姆斯德尔1960年生于伊利诺伊州，大学时就在加州大学圣地亚哥分校爱上免疫学。他常说：“免疫系统是生物学中最宏大的剧场，一切生命的戏都在其中上演。” 他在UCLA获得博士后，又在美国国立卫生研究院（NIH）深造。后来进入Immunex、Darwin Molecular、ZymoGenetics等公司，从实验台一路走到研发总监。

与布伦科合作的那几年，他是实验室里最不怕“脏活”的人，总能在复杂的实验流程里保持逻辑清晰与乐观。他们花了几年时间追踪那段“致病片段”，一次次失败，又一次次重新开始。当2001年的论文终于发表，他并没有庆祝太久，只淡淡地说：“这只是故事的开始。”

拉姆斯德尔的人生轨迹也如同他的研究：从基础到临床，从实验台到董事会。他后来参与创立了Sonoma Biotherapeutics，一家致力于开发Treg疗法的公司。当被问到“科研最大的动力是什么”时，他回答：“是那种奇妙的感觉，当你意识到某个复杂的疾病，其实只差一个开关。” 他的科学气质像他本人：热情而稳重，理性又带着幽默。一个懂得在科学与现实之间找到平衡的人。

志文·坂口：沉默的先行者

在日本京都大学的实验室里，志文·坂口用了近二十年时间，去证明一个曾被同行质疑的观点。1995年，他提出：除了胸腺筛选之外，免疫系统的外周也存在一种“自我约束机制”，有一类特殊的T细胞，专门负责抑制其他免疫细胞的暴走。
这在当时几乎是异端。多数免疫学家认为，所谓“抑制性T细胞”要么是实验误差，要么根本不存在。坂口不争辩。他选择用数据说话。一只又一只小鼠实验，一个又一个重复对照。几年后，他终于证明：确实存在一类CD4?CD25?的T细胞，可以防止其他免疫细胞攻击自身组织。这些细胞，是身体的“隐形刹车”。

2003年，他进一步发现，这些细胞的功能依赖于Foxp3基因，正是布伦科与拉姆斯德尔发现的那个分子开关。从此，三条看似分散的科学路径汇聚成一条河流：从细胞层到基因层，再到免疫机制，外围免疫耐受的完整图景第一次被照亮。

坂口的坚持，不是张扬的。他少言寡语，发表的论文总是冷静、严密、没有修辞。他在获奖采访中说：“我希望有一天，这项研究能真正帮助病人。科学不是证明别人错，而是让生命少一点痛。”他被誉为“沉默的开拓者”，二十年如一日地守着一个假说，直到全世界听见。

三人，三条路，一种信念

坂口发现了调节性T细胞的存在；布伦科和拉姆斯德尔揭示了它们的分子本质；他们共同完成了免疫学史上一次关键的拼图。这三条研究路径在二十年间交错、重叠，最终汇聚成一个答案：我们之所以能与自己和平共处，是因为体内有一支温柔的“守卫军”。

他们的故事里没有浮夸的宣言，只有漫长的实验、无数次失败、和一个信念：科学是理解，也是耐心。布伦科的凌晨误会、拉姆斯德尔的山谷错电、坂口的二十年沉默。这些意外与坚持，构成了科学的另一种浪漫：它不在掌声里，而在无数个静默的夜晚，被微弱灯光照亮的试管前。