清衣江

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微侃医林 163:抗痴呆药介绍


发表时间:+-

抗Alzheimer 药有三大类: 1 胆碱酯酶抑制剂。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体阻断剂 [N-methyl-D-aspartate (NMDA)receptor antagonist]。 3 清除淀粉样蛋白的单克隆抗体。

1 胆碱酯酶抑制剂。 这类药有几个:donepezil、galantamine 和rivastigmine。

胆碱酯酶抑制剂的作用机理:乙酰胆碱是中枢和外周神经的神经递质。老年痴呆病人也许乙酰胆碱减少。抑制胆碱酯酶,从而抑制乙酰胆碱的分解,可以增加脑内的乙酰胆碱,起到抗痴呆作用。

胆碱酯酶抑制剂不是什么新东西。有机磷农药就是胆碱酯酶抑制剂。有机磷农药中毒,导致副交感亢进。另外,治疗重症肌无力的Physostigmine,也是胆碱酯酶抑制剂。

胆碱酯酶抑制剂可以抗痴呆,我很怀疑。乙酰胆碱是神经递质没有疑问,但是乙酰胆碱的功能广泛,不仅仅是影响智力。或者说影响智力只是乙酰胆碱的一小部分作用。乙酰胆碱抑制剂治疗痴呆,剂量过大,副作用太多。甚至导致死亡,就像有机磷农药中毒一样。剂量小,究竟有多大作用? 此外,胆碱酯酶抑制剂必须进入中枢神经,而且在中枢神经的浓度应该大于在外周的浓度,否则不良反应大于治疗作用。

最常用的胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐(Donepezil,商品名Aricept )。只侃这个药,作为代表。

Efficacy of Donepezil in Early-Stage Alzheimer Disease. A Randomized Placebo-Controlled Trial
Ben Seltzer et al.
Arch Neurol. 2004;61(12):1852-1856. doi:10.1001/archneur.61.12.1852

Picture1这个研究里测量智力的工具叫ADAS-COG score。总分是70分。分数越高,智力越低。用药两年,安慰剂分数增加了 0.5,智力下降了0.5/70, 0.7%;多奈哌齐(Donepzil) 让分数降低了1.5分,智力提高了1.5/70=2%。与安慰剂比较,分数减少了2分,智力高了2/70=2.8%。2.8%的差距不算太多,但是能够让智力提高,应该是不错的。(把ADAS-COG与智力等同,过于简单化,只是给读者一个量的概念。)

Vitamin E and Donepezil for the Treatment of Mild Cognitive Impairment
Ronald C. Petersen, et al.
N Engl J Med 2005;352:2379-2388. DOI: 10.1056/NEJMoa050151
VOL. 352 NO. 23
Picture2用药后6-24个月,多奈哌齐(Donepezil)组发展为痴呆的病人,少于安慰剂组。但是到了36个月,和对照没有差别。多奈哌齐(Donepezil)就是在最初2年延缓一下痴呆的发展而已。到了3年,再也没有什么作用。

NEJM 这篇文章特别是这张图,发表以后经常被制药公司送给医生,作为多奈哌齐(Donepzil)有效的证明。但是这张图给我的印象就是多奈哌齐(Donepzil)没有什么用,也许对我起了反推销作用。

2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂

N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂 的作用机理是什么?谷氨酸是神经介质之一,使神经细胞激动。N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂抑制谷氨酸的一个受体。抑制谷氨酸的激动作用,可以避免神经细胞过度劳累,累死, 因此可以抗痴呆。

这个作用机理,在我看来也很奇怪。第一类药物,胆碱酯酶抑制剂可以抗痴呆,因为这类药延长神经介质乙酰胆碱的作用时间。第二类药物抗痴呆,因为这类药可以对抗激动性神经介质的作用。增加可以抗痴呆,减少也可以抗痴呆 ?

这类药只有一个,美金刚(Memantine)。 看看美金刚(MEMANTINE)的临床研究。

Effectiveness of cholinesterase inhibitors and memantine for treating dementia: evidence review for a clinical practice guideline.
Raina P, Santaguida P, Ismaila A, Patterson C, Cowan D, Levine M, Booker L, Oremus M
Ann Intern Med. 2008;148(5):379.

这是一篇综述(meta-analysis),作者收集了96篇认为够格的文章,包括了56个临床研究,研究胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂的疗效。

Picture3美金刚 (Memantine)的疗效:对于Alzheimer 痴呆,不同的智力测量工具,美金刚 (Memantine)的作用与安慰剂比,差别有显著性。对于血管性痴呆,4个智力测量工具,只有一个(ADAS-COG 分数)差别有显著性。如果只看ADAS-COG 分数。美金刚 (Memantine)可以使分数减少2.21。与对照相比,分数少了4分多。服美金刚 (Memantine)的病人,智力比对照高4/70=5%。比多奈哌齐(Donepzil)效果还好。不过,这是针对血管性痴呆。此外,如果两个药没有在同一个临床试验中比较,无法确定优劣。

同一篇文章/综述,除了Memantine, 还总结了几个胆碱酯酶抑制剂的作用。Picture4

作者的结论是:Treatment of dementia with cholinesterase inhibitors and memantine can result in statistically significant but clinically marginal improvement in measures of cognition and global assessment of dementia. 这两类药物治疗痴呆,统计有显著性,但是临床只有一点边缘性的改善。

哪怕只有一点擦边的作用,多奈哌齐(Donepezil)是治疗老年痴呆用的最多的药,其次是美金刚 (Memantine)。不少时候两个药一起上。有比没有好,病人特别是家属感到在治疗,医生感到作了什么。我遇到老年痴呆病人,也经常开多奈哌齐(Donepzil),虽然我认为这个药物没有什么用。

3 单克隆抗体

前面两类药,效果不怎么好,因为没有直接针对Alzheimer 发病机理。Alzheimer 发病机理是脑内淀粉样蛋白沉淀。清除脑内淀粉样蛋白的药物,是不是效果更好?

第一个清除淀粉样蛋白的药物是阿杜卡奴单抗(Aducanumab)。 2021年6月,Biogen公司申报。FDA的专家顾问小组,以10人反对,1人不确定,反对批准这个药物。理由是脑内淀粉样蛋白沉淀减少是替代指标,不能代替临床结果。没有临床证据证明这个药的有效性。此外,该药不良反应严重。但是同年7月7日,FDA通过快速通道批准。批准的根据是阿杜卡奴单抗(Aducanumab)可以减少脑内脑内淀粉样β蛋白斑块。申报材料还包括两个III 期临床试验结果,一个阳性一个阴性。

FDA的 批准,掀起一阵声浪。顾问小组有3人辞职,媒体也报道很多。还没有正儿八经上市,名声就臭了。 今年1月底, Biogen 宣布不再生产和出售Aducanumab,说要把资源集中到另一个抗Alzheimer 药。 药物都上市了,还需要什么资源? 估计主要原因是顾问委员会反对带来的负面影响太大,赚不了钱。

后来Biogen 又出了一个药伦卡奈单抗(Lecanemab),商品名 Leqembi)。2023年1月6日,FDA 也快速通道批准。理由相同,MRI证明伦卡奈单抗(Lecanemab)可以清除脑内淀粉样蛋白,。

为什么FDA那么匆匆忙忙要批准这两个药?我想: 原因之一,是市场上没有有效的抗痴呆药。Memantine 于2003年批准,Donepezil 于2006年 批准。2006到2021,有15年没有新的抗痴呆药上市。FDA 着急,想上几个新的抗痴呆药。可惜急也没用。

2023年7月6日,伦卡奈单抗(Lecanemab)通过常规渠道批准,因为这个药有了临床研究证明,而不是只有MRI结果。FDA 的批准公文说: 伦卡奈单抗(Lecanemab)与对照比较,改善脑功能27%。27%,这是了不起的效果。

查了一下研究文章,特别是这个27% 的来历。Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2023;388:9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

总共1795个病人,分成药物和安慰剂组。这些研究只和安慰剂对照,不和现有的抗痴呆药对照。这是聪明的举动。和现有的药物比较,有可能自己断自己的财路。

结果怎么样?Picture5测量智力的工具是CDR-SB分数,0-18分,分数越高痴呆越严重。用药18个月,伦卡奈单抗(Lecanemab)组的分数增加了1.21,对照组增加了1.66。相对值,伦卡奈单抗(Lecanemab)的分数,比对照少了27%。这是改善脑功能27%的来路。 绝对值,伦卡奈单抗(Lecanemab)的分数,比对照组少了0.45分。0.45/18=2.5%, 痴呆程度减少了2.5%。作用也就是擦边而已,和多奈哌齐(Donepezil)及美金刚 (MEMANTINE)半斤八两。

此外,这篇文章的作者,几乎每个都和制药公司有财政联系。即使有财政联系,即使制药公司可能隐瞒原始资料,即使NEJM 没有查证,结果仍然如此而已。

以uptodate 列出的最低价钱计算。 伦卡奈单抗(Lecanemab)按每两周每公斤体重10 mg,体重70公斤计算,一年$7800;多奈哌齐(Donepezil)以每天10 mg 计算,专利药(Brand name)一年$7,300。仿制药一年 $65.7; 美金刚 (Memantine)以每天20 mg 计算,一年$434。价钱相差这么大,疗效彼此半斤八两。

总结:抗痴呆药有三类: 1 胆碱酯酶抑制剂。 2 N-甲基-D-天冬氨酸 受体抑制剂。 3 清楚脑内淀粉样蛋白的单克隆抗体。这些药,只有一点点效。我见到的老年痴呆病人,几乎个个都在服前两类药物。这些病人,痴呆还是痴呆。 这些药,我认为不用也罢。特别是80-90岁的大爷大娘,或者昂贵的单克隆抗体。


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评论(6)
  • 当前共有6条评论
  • 清衣江 回复 老冬儿

    Amyloid 算是有定论的Alzheimer 的病理机制。清除淀粉样蛋白,抗痴呆疗效不怎么样,大概是因为淀粉样蛋白已经导致了脑细胞破坏,这时候清除已经太晚了。Tau 蛋白也是Alzhemier 的病理机制之一,但是针对Tau的抗体临床实验没有证明其疗效。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9241406/ 。

    现在是一窝蜂制造针对淀粉样蛋白的抗体,虽然疗效都不怎么样。

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  • 清衣江 回复 体育老师

    可以

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  • 老冬儿

    感觉针对Amyloid单克隆抗体还是没有找准target,淀粉样蛋白未必是病因。如果只是果,除去这个蛋白无济于事。好像近来有针对tau 的单抗?我没有跟踪了。

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  • 体育老师 回复 清衣江

    《预防老年痴呆最重要的方法,大概就是不要让脑袋和身体闲着。》

    写博能预防老年痴呆吗?


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  • 清衣江 回复 K.Jim

    预防老年痴呆最重要的方法,大概就是不要让脑袋和身体闲着。

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  • K.Jim

    如何預防阿爾海默症(老年痴呆症)见

    https://www.ccnews.ca/index.php/travel/arts/item/13933-2024-02-01-15-05-18/13933-2024-02-01-15-05-18


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