微侃医林 155：恶心—制药公司如何摧毁美国医疗保健（I ）

今日行医或者理想的行医，是循证医学（Evidence Based Medicine EBM）, 根据证据行医。什么是行医的证据？ 1：医学杂志特别是一流杂志如JAMA, NEJM, Annals of Internal medicine, Lancet, British Medical Journal (BMJ) 上发表的随机临床试验和大型综述（meta analysis）文章。 2： 各个医学协会的指南（Guideline）。 3： 网络医学指导UpToDaTe。假设UpToDaTe推荐的依据都来自1和2。

没有几个医生会问：这些证据可靠吗？ 我也不会问，虽然我不同意有些推荐，我对上面的证据100% 相信。直到有一天，一个读者问我，如何知道杂志上的文章是不是可靠。又问我读过Sickening 一书没有。

把这本书借来读完，我几乎成了证据虚无主义者。

作者John Abramson 当了20年的家庭医生；作过两年fellowship, 学习统计，流行病学和科研设计。他是哈佛医学院讲师，先后教授家庭医学和医疗政策。2001年，他发现制药公司发表在一流医学杂志上的证据与报给FDA的资料不符合。2004年，Dr. John Abramson 出版《Overdosed America： The Broken Promise of American Medicine》，从家庭医生的角度描述了日益增长的商业侵扰对医疗保健的破坏程度。在几个起诉制药公司的全国性诉讼中，Dr. John Abramson被邀请作为原告的专家证人。作为专家证人，他查阅了上百万内部文件，包括原始研究资料、电邮、商业和推销计划。他据此分析鉴定，医生们接触的证据，是否真正反映了这些药物的疗效和危险。

 I 美国悲剧 Vioxx

Merck 推出的Vioxx, Pfizer 推出的Celebrex ，当时属于新的消炎镇痛药，叫环氧化酶2（cyclooxygenase COX2）抑制剂。根据作用机制，COX2抑制剂的胃肠道不良反应低于传统的消炎镇痛药。

2004年，17岁的高中生，体育新星Stacy训练时跌倒，头和右手腕着地，导致右手腕骨折。医生给她打了石膏，开了消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen）。一周后，Stacy 开始头痛，布洛芬几乎无效。家庭医生给她另一个消炎镇痛药万络（Vioxx）, 25毫克每天一次。药物是制药公司Merck提供的样品。 Stacy 的头痛并没有缓解。因为头痛，她每天上学，都要到学校护士那里躺下两三次。上学的路上，Stacy还曾经晕倒。两周后，Stacy 的母亲发现她死在床上。Stacy 死于大面积脑梗塞。

她的死亡，和Vioxx有没有关系？

2000年11月23日，新英格兰医学杂志（New England Journal of Medicine NEJM）发表了一篇Vioxx 的临床研究文章： Comparison of Upper Gastrointestinal Toxicity of Rofecoxib and Naproxen in Patients with Rheumatoid Arthritis. 文章的结论是：Vioxx 比老的消炎镇痛药萘普生比较，胃肠道副作用明显减少。

Merck作的上述临床试验叫VIGOR（Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research 的缩写) 。Dr. John Abramson 研究了未发表的VIGOR 资料。2000年3月9日，VIGOR研究资料首次送给Merck 的科学家。Merck当时的研究主管Dr. Edward Scolnick在一个内部的email说：Vioxx 的心血管危险显而易见。但是他又说：这类药物会作的很好，我们也会。

根据法律，Merck 送给FDA的材料，必须包括所有结果。内部材料对FDA, 不是内部材料。内部材料和Merck 发表在NEJM 的结果不一样。NEJM 的文章说，Vioxx 是安全的。文章报告心肌梗塞发生率, Vioxx 是萘普生的4倍（Vioxx 0.4%, 萘普生0.1%）。 文章解释说，这是因为Vioxx 组病人没有服用阿司匹林。文章13 个作者，11个与Merck 有经济联系。2 个是Merck 的雇员，两个人都收到了主管的email。他们应该知道，NEJM这篇文章低报了Vioxx的心血管危险。

2001年8月9日， NEJM发表了一篇关于 关于 Vioxx 和 Celebrex 的综述。Vioxx 和 Celebrex 的综述。文章说：与老的消炎药比较，两个药明显减少严重的胃肠道不良反应。Vioxx确实增加心血管疾病，而且统计有显著性。但是发生的病例低于70，数量太少，没有什么临床意义。

Dr. John Abramson 评论道：这篇文章让他喷饭。VIGOR临床试验，严重胃肠道不良反应，Vioxx 组只减少了53例，Merck 没有人说缺乏临床意义。典型的双重标准。此外，把有统计学差异的结果，说成没有意义，是明显的偏见。这篇文章两个作者，都和Merck 有经济联系。

John Abramson 查了FDA 的材料， 发现NEJM的文章有3个误导，让Vioxx 看起来安全。
1 去掉了3个心肌梗塞，使得统计没有显著性。
2 只报告心肌梗塞，而不是像最初研究设计一样，报告心血管不良反应： 包括心肌梗塞，中风和血栓栓塞。如果报告三类心血管不良反应，就会发现, Vioxx 的心血管不良反应发生率， 比萘普生的增加了1倍多，而且统计有显著性。
3 没有报告Vioxx 与萘普生比较，发展为严重疾病的病人，多了21%。
换句话说，VIGOR 的真正结果是：Vioxx 明显比萘普生危险，但并没有更好地缓解疼痛。

群友 1：杂志可能登有问题的文章，FDA是应该负责任的。
清医：我也问这个问题。FDA为什么会批准Vioxx?

NEJM 把关不严。发现把关不严后，是否纠正错误？2021年6月，药剂师 Jennifer Hrachovec 发现FDA的资料与2000年11月NEJM 发表的文章结果不同，写信给NEJM要求更正。NEJM既不更正，也没有登出这封信。2001年8月，在一个电台的秀，药剂师Hrachovec 与NEJM 的主编对话，恳求他更正，因为病人正在遭受更多的心肌梗塞。 主编回答：他们不可能当警察，检查每一个结果。成千上万病人面临中风、心肌梗塞和血栓栓塞的危险，而主编居然如此搪塞。

2001年9月27日，FDA 给了Merck一封公开信，说他们缩小了Vioxx 的心血管危害性，谎称Vioxx比萘普生心血管方面更安全，要求他们停止这种推销。

信就登在FDA 网站上，有的媒体也报导了这封信，但是几乎没人注意。 FDA 没有要求Merck 停止散发NEJM 的那篇文章。 Merck 从NEJM买了929，000 份文章，NEJM 挣了 $697,000 到 $836,000。

2004 年，Vioxx 终于撤出市场。这个药在市场的5年内，25,000,000老美服了这个药。他们最后终于被告知：这个药并不比老的，便宜的消炎药效果好，而心肌梗塞中风血栓栓塞的危险是老药的2倍以上。在撤药前8天，Stacey 死了。

NEJM 的文章不能相信， JAMA的文章能不能相信？2000年9月13日JAMA 关于 Celebrex 的文章，只报告了6个月的结果，没有报告12个月的结果。Celebrex 与老的消炎药比较，6个月严重胃肠道反应发生率低于传统消炎镇痛药。但是根据报给FDA的材料，12个月两者没有差别。而最初的设计是追踪12个月。

消炎镇痛药如布洛芬和萘普生的作用机理是：抑制环氧化酶（cyclooxygenase COX），从而抑制前列腺素的产生，抑制炎症并镇痛。环氧化酶包括1型和2型（ COX1、COX2）。抑制COX1，导致胃前列腺素减少，引起胃溃疡胃炎胃出血。老的消炎镇痛药抑制COX1和 COX2。

Vioxx 看起来是一个突破，选择性抑制COX2，不抑制COX1。 既可消炎镇痛，又避免了胃肠道不良反应。但是， 哪怕一个简单的环氧化酶，也有复杂的，多方面的作用。COX1 可以促使血小板凝聚，COX2抑制血小板凝聚。Vioxx 抑制COX2, 不抑制COX1, 使血小板容易凝聚，导致心肌梗塞，中风，血栓栓塞。

1996 年， Merck 的前期实验发现：允许病人服用小剂量阿司匹林，会使Vioxx 胃保护作用不明显。不让病人服阿司匹林，心血管疾病发生率增加。为了避免这个缺陷，以后设计临床试验时，排除了有心血管疾病的人，相应也排除了服阿司匹林的人。

VIGOR 实验，根据FDA 的资料，心血管疾病发生率是老消炎药的两倍多，镇痛效果并不优于老药。但是发表在NEJM 的文章，结果是Vioxx镇痛效果更好，心血管疾病发生率没有证据。

2005年2月，柳叶刀发表了一篇关于Vioxx的文章，作者是FDA的David Graham，Kaiser 的6个MD、PhD, Vanderbilt University School of Medicine 的1个教授。他们估计，Vioxx 在5年上市期间，在美国导致了8.8-14万心肌梗塞 ，4-6万死亡。死于Vioxx 和死于越南战争的美国人，几乎一样多。

制药公司的贪婪；NEJM 这些一流杂志的来稿照登，不核实原始资料，贪便宜； FDA的反应迟钝; 造成了4-6万美国佬死于非命。