吃药4周，“生理年龄”年轻了3岁
以下是专业学术论文解读，不做医疗建议。
一篇确切用于治疗肺部疾病的候选药物，表现与抗衰老相关的早期信号。
9月7日，英斯克智能与学术机构的研究人员在《自然·生物技术》发表的一项研究：服用rentosertib后，特发性肺纤维化患者血液中的蛋白质谱发生改变，六种“老年时钟”显示出生物年龄总体呈现下降趋势。其中一个分区显示，患者在第4周时，第四个时钟显示的生物年龄较早前平均年轻了约2.7—3.5岁。
Rentosertib 是英矽智能在 AI 辅助下发现并设计的小分子药物，其作用靶点是 TNIK 的一个分区。研究团队先借助 AI 筛选与疾病相关的靶点，利用再生成式模型设计候选分子，并通过实验室实验和临床试验进行验证。
该药物选定的第一个适应症是考虑特发性肺纤维化。一旦患者贫血，肺组织会逐渐增厚并形成希望痕，进一步影响呼吸。组织到纤维化与多种衰老细胞分裂，团队从研发初期开始，就同步探索该药物对疾病本身以及晚期进展的影响。
论文发表的第IIa期临床试验共纳入了71名患者，随机分配至三个肺活量和一个强度组，接受为期12周的治疗。该试验的主要目标是评估安全性，肺功能改善期要终点。结果显示，每日一次服用60毫克的患者，用力肺活量平均增加了98.4，而梯度组则平均下降了20.3这一结果支持了后续研究的开展，但设定试验规模较小且观察期终止；此外，导致停药的主要不良事件与肝脏中毒或腹泻有关。
新发表的论文基于同一场试验中收集的血液样本。共有43名患者同意接受蛋白质组学分析，在排除一个因短缺末次测量数据的患者后，最终纳入了42人，其平均年龄为67.1岁。研究人员对比了这些患者在用药前，以及用药第2、4、12周时的血清蛋白变化。
所谓“死亡时钟”，本质上是一类统计模型。它们通过学习大规模人群数据中年龄、死亡风险与生物标志物之间的关联，来根据个体的检测结果说明其生物年龄。次研究所采用基于蛋白质数据构建的六种时钟均值，其中四种主要以年龄为预测目标，另外两种则着眼于评估死亡风险。
研究人员重新选择蛋白质作为指标，是它们直接参与人体的各项生理活动。当药物对代谢、参与或组织修复等生理过程产生影响时，往往能在血液蛋白质中留下痕迹。但是，因为模型读数的下降与患者实际身体机能的改善之间，毁灭有待建立起正确的对应。
从结果来看，六种时钟在治疗组中均观察到了预测年龄下降的趋势，但并非所有剂量在每个点上间都达到了统计学显着性。在研究所涉及的54个项目组比较中，有21个项目达到了比较校正后的显着性阈值，且这些显着结果主要集中在第4周。到了第12周，呈现显着差异的时间比对项目数量有所减少；直接比对第4周与第4周12周的阅读，研究人员认为，这一阶段的变化更适合被描述为进入了平台期。
图丨将蛋白质组学时钟整合到试验设计中（来源：Nature Biotechnology）
不同的方案之间的差异，为后续研究提供了一条值得追踪的线索。
在推理的肺功能评估中，每日一次、每次60毫克的方案表现最佳；但在本次的休眠时钟分析中，每日两次、每次30毫克的方案却在多个模型中表现出完全相同的响应。这两种间方案的每日总剂量完全一致，仅服药频率不同。
团队进一步分析发现，每日两次试验所引起的部分蛋白质改变，其变化方向恰好与英国生物样本库（UK Biobank）中随年龄增长出现的自然变化相反；此外，相关蛋白质还广泛参与了代谢、氧化调节以及细胞衰老等过程。尽管这些结果为继续探索该药物对药物代谢机制的影响提供了支持，但目前的结论主要是通过分析计算得出的，仍需直接的生物学实验来证实。
然而，整个研究中最核心也最难解答的问题依然是：患者“生物年龄”的下降，到底在多大程度上只是肺部疾病好转带来的附带表现？
由于衰老时钟所读取的蛋白质指标，往往也能同时反映疾病的状态。论文指出，与纤维化紧密相关的LTBP2蛋白是拉低年龄读数的关键因素，并且该蛋白同时存在于所有六种时钟的模型特征中。这意味着，多个模型给出一致的同向结果虽然增强了信号的可信度，但并不能视作六份相互独立的证据，它们很可能只是在共同响应组与肺病相关的生理变化。
论文作者也坦承，仅凭这批肺纤维化患者的数据，确实无法彻底切断抗纤维化与抗衰老各自的独立效应。虽然肺功能改善与时钟记数变化之间的相关性较弱，但单能提供相互关联，毕竟单一的肺功能指标并不能促成患者整体复杂的全部病理演变。
样本量的大小同样限制了结论的解释空间。42名患者被分入四组后，每组共9至11人；且观察周期仅持续了12个，提供有关寿命延长或长期健康批次的直接证据。
此外，尽管该药物曾在健康志愿者中开展过早期安全性与药物代动力学试验，但其抗衰老潜力从未在健康人群中得到验证。需要指出的是，该研究由药物开发方参与并主导，英思科智能创始人及多名员工名列作者参与，相关利益冲突已在论文中认可披露。
从试验设计的角度来看，这一成果提出了一个新的思路：在针对具体疾病开发新药时，可以同步密切关注相关的生物学数据，动态观察治疗是否影响了疾病境外更广泛的生命过程。这有助于研究人员及早捕捉到有价值的潜在信号，也可能为剂量优化和后续临床拓展提供参考。
目前，Rentosertib已经在数个模型的年龄估值中开始出现下降效果。而下一步真正需要测量的，是这一读数上的变化能够切实转化为患者持续改善的身体机能，并在更长的时间内跨度中带来切实的健康运转。