延寿20岁，二甲双胍又“神”了
如果在降糖药里挑一位“资历老”“战绩稳”的代表，二甲双胍大概毫无悬念地稳坐C位。但近些年，越来越多的研究逐渐发现了这位老将的“隐藏身份”。作为抗衰、抗癌界的“明星”，它的存在感反而越来越强。
此前，来自中科院的研究团队发表于Cell的一项研究[1]用长达40个月的时间，系统评估了48只食蟹猴的衰老状态。结果发现，长期服用二甲双胍的食蟹猴，在“衰老时钟”上的生物学年龄竟然年轻了6.41岁，若换算成人类，相当于一次性“减龄”近20年。
并且，这种“青春重启”甚至一路杀进了大脑，神经功能得到保护，认知衰退被明显延缓，大脑的生物学年龄也悄悄倒退了约6年。
二甲双胍能掐断衰老的“炎症火源”
近日，来自来自哈佛大学等机构的研究团队发表于Nature Aging的一项研究[2]给出了一个分子层面的解释：二甲双胍通过激活细胞内的能量感应器AMPK，启动一套“内部清场”机制，促使ESCRT-III复合物中的关键蛋白ALIX被降解。结果，衰老细胞中那些本应老老实实待在细胞核里的染色质碎片，无法再通过核外出进入细胞质。少了这些“流窜”的DNA碎片，cGAS-STING这条专门负责点燃慢性炎症的通路，也就被从源头抑制了。
细胞一旦步入衰老，它的内部会变得像一间年久失修的老屋，堆满了不该有的“垃圾”，清理系统却逐渐失灵。其中一类格外“扎眼”的垃圾，正是来自细胞核的染色质碎片。这些碎片本该被妥善处理，一旦流落到细胞质中，就会被细胞当作“异常入侵者”，迅速拉响炎症警报，推动衰老相关分泌表型（SASP）的出现。
然而，这些核内的“大块头”垃圾，究竟是如何突破核膜这道“城墙”，从细胞核被扔进细胞质的？因为，它们的尺寸远远超过核孔所能容纳的极限，显然不可能走“正规通道”。
研究人员很快想到了疱疹病毒。这类病毒在完成核内复制后，也面临着“个头太大、核孔走不了”的难题。它们通常借助宿主细胞的内体分选所需转运复合体III（ESCRT-III复合体），在核膜上完成膜剪切，从而成功“破壁而出”。
于是，他们大胆推测，衰老细胞会不会也在借用这条原本服务于病毒的“秘密通道”，把染色质碎片送出细胞核？
为了验证这一点，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，分别敲除了ESCRT-III中负责执行膜剪切的CHMP4B，以及调控ESCRT-III活性的ALIX。结果，在正常衰老细胞中，染色质碎片能够顺利出现在细胞质；而在缺失CHMP4B或ALIX的细胞里，这些“核内垃圾”却被堵在门口，大量堆积在核膜处，形成一个个鼓包状结构，迟迟出不去。
堵住“垃圾出口”后，一场本该响彻细胞的炎症警报被“静音”了。具体而言，细胞质中的环状GMP-AMP合成酶（cGAS），本应识别这些染色质碎片并迅速集结激活，但在敲除细胞中，它找不到目标，难以形成典型的激活斑点。
下游负责传递信号的干扰素基因刺激因子STING也无法正常激活，最终连NF-κB这一炎症“总指挥”都被困在细胞质中，进不了细胞核下达“生产炎症因子”的命令。
也就是说，堵住这条由ESCRT-III介导的“出核通道”，细胞依然会衰老，但那场扰动周围环境的炎症风暴，可能不会发生了。
但即便知道了“垃圾运输通道”的存在似乎还远远不够，到底怎样才能让抑制衰老相关慢性炎症更有“实操性”呢？
研究人员又灵机一动，他们联想到限制热量、减少糖分摄入，是延缓衰老的经典策略。他们发现，在众多营养限制方式中，唯独限制葡萄糖，能显著降低关键蛋白ALIX 的水平。无论细胞是否衰老，只要葡萄糖不够，ALIX就会“消极怠工”，染色质碎片这堆“垃圾”也无法被顺利释放到细胞质中。葡萄糖越低，细胞质里的染色质碎片就越少。同时，那些驱动慢性炎症的SASP因子也显著减少。
但细胞是如何察觉“糖不够了”，并把这个信息准确无误地传递给ALIX的？
当然，这就涉及到细胞内核心的能量传感器——AMPK了。AMPK在低糖状态下迅速被激活。研究者通过敲除AMPK发现，一旦失去这个能量感知中枢，低糖环境就再也无法降低 ALIX 的蛋白水平。
这自然而然让研究人员想到了二甲双胍。作为经典的AMPK激活剂，二甲双胍在正常生理糖浓度下，就能显著降低ALIX的蛋白水平。
不过，纸上得来终觉浅，还是要看体内实验。随后，研究者在年龄超过2岁的自然衰老的小鼠饮水中加入二甲双胍，持续3周。他们在这些小鼠的衰老肠道中观察到了与细胞实验高度一致的变化：能量感知器AMPK被激活，关键转运因子ALIX被压低，那条原本在衰老细胞中悄悄“漏火”的染色质碎片外逃通道被有效堵住。随之而来的，是细胞质中染色质碎片的明显减少，cGAS–STING信号减弱，NF-κB被挡在了细胞核外。
并且，二甲双胍并没有“一刀切”地压制免疫反应。它既不会干扰细胞对急性外源DNA（例如病毒感染）的应答，也几乎不影响线粒体DNA的释放。这说明，它并不是在简单“灭火”，而是精准地拦截了衰老细胞自己制造的炎症源头。
ATP和乳酸合作“点燃”PI3K/AKT信号
二甲双胍联合给癌症“踩刹车”
不仅如此，二甲双胍甚至还在抗癌界“出圈”了。此前，来自中国医学科学院团队发表于Signal Transduction and Targeted Therapy的一项研究[3]可谓是大秀二甲双胍抗癌“神功”。
众所周知，在肿瘤细胞眼里，能量几乎就是“命根子”。而二甲双胍下手的第一步，正是盯准了这一点。研究团队发现，它能够抑制糖酵解这一关键供能通路，削减癌细胞体内ATP的供应。能量一旦吃紧，许多依赖ATP持续驱动的致癌信号也就难以为继，其中就包括PI3K/AKT这条促增殖通路，原本高速运转的“生长引擎”被迫踩下了刹车。
但二甲双胍并不满足于单点打击。当它与能够破坏乳酸稳态的药物syrosingopine联手时，攻击路径被进一步放大。一边是能量供给被掐断，一边是代谢废物的平衡被打乱，两条压力同时叠加，相当于从前后两端“夹击”癌细胞。
结果，胃癌细胞的恶性特性被明显削弱，肿瘤生长也随之受到抑制。
可以说，二甲双胍“本职”是稳血糖，“副业”却拓展到了抗衰老、抑肿瘤等多个领域。未来，这位低调的“六边形战士”还会在哪些意想不到的战场上施展身手？
注：研究主要基于体外实验，在人类中的普适性仍需进一步验证，且未深入探究STING激活及与NF-κB结合的具体机制。