侃侃今年的诺贝尔生理/医学奖

 

这些天，在生物医学里大家议论最多的一条新闻，就是日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）和英国科学家约翰?戈登(John B. Gurdon) 由于在成熟细胞重编程方面做出的杰出贡献，一起获得了2012年诺贝尔生理/医学奖。

 

今年的诺贝尔生理学/医学奖所奖励的成就，是发现成熟的，特化的细胞可以被重编程并转化为不成熟的细胞（干细胞），并可以生长形成身体上的各种不同器官和组织。通俗点说，他们的研究能让细胞返老还童，从成熟细胞回到干细胞，再让这些具有多分化功能的干细胞按照人类的需要转化成能用来治疗疾病的各种特定细胞。

 

他们的研究和发现极大地改变了人类对细胞和有机体的认识，也让干细胞研究有了更广阔的研究和应用远景。在生物医学领域里的影响是巨大的。

 

细胞的返老还童 （They invented a time machine）

 

人是从一颗受精卵开始发育而来的。在受精之后的第一天，胚胎中所含有的是不成熟的细胞，这些细胞最终可以分化，形成一个成年个体所具有的全部各种器官和组织。这些细胞就被称作多能干细胞。随着胚胎的进一步发育，这些细胞中逐渐分化出神经细胞，肌肉细胞，肝细胞以及所有其它种类的细胞——所有这些细胞都已经特化，它们具备了一种特别的功能，用来执行人体的各种不同的生理机能。这种从不成熟细胞到特异化成熟细胞的过程在此之前曾经一度被认为是不可逆的。人们认为这是细胞的成熟过程，它们不可能返老还童，重新回到多能干细胞的阶段。

 

约翰·戈登教授最先向这个生物学教条发起了挑战。他猜想一颗成熟细胞中应当仍然保存着形成所有其它细胞类型的所需信息。在1962年，他对自己的这一猜想进行了实验验证：将一颗青蛙卵细胞中的细胞核用取自一只蝌蚪肠壁上的已分化特异细胞细胞核进行替换。最终这颗改造过的卵细胞发育成了一只功能完全正常的蝌蚪，这些克隆蝌蚪最终也都长成了健康的成年青蛙。这一实验说明成熟细胞的细胞核中仍然保留着发育成各种其它类型细胞的完整信息。当戈登最初公布他的实验结果时引来质疑声不断，但是后来随着其它科学家重复他的实验并获得同样结果之后，他的这项研究结果开始被人们接受，科学家们纷纷投入这一领域的研究。

 

但是如何才能直接让一颗完好无损的成年细胞“返老还童”呢？科学家们在40年后才找到答案。2006年，山中伸弥教授发现成熟的小鼠细胞可以被进行重编程，使之成为一个不成熟的干细胞。令人惊讶的是，只要引入一小部分基因，他就可以让一个成熟的体细胞转变为一个多能干细胞，这是一种不成熟的细胞，它可以生长形成身体上其它各种细胞。而他发现的这几个关键基因也被命名为“Yamanaka factors”.

 

人类细胞是否也能像小鼠细胞一样重返干细胞状态？2007年，山中伸弥和汤姆森的研究小组几乎在同一时间宣布，他们利用此前发现的4种转录因子（分别由Oct3/4、Sox2、c-Myc和Klf4编码），成功的将人体的成熟细胞转变成有各种分化趋势的干细胞（call induced pluripotent stem cells, or IPS cells）。

 

在他们的研究结果发表后，世界各国的科学家们纷纷放弃胚胎干细胞研究，转而进行成熟细胞的诱导工作。目前，山中伸弥和其他研究小组已把多种组织（包括皮肤，肝、胃和大脑）的细胞，转变成了iPS细胞，并让iPS细胞分化成了皮肤、肌肉、胃肠道、软骨、能分泌神经递质多巴胺的神经细胞以及可以同步搏动的心脏细胞。

 

人类干细胞研究的新前景

 

大家都知道近年来生物医学研究的一个热门领域是干细胞研究，也就是运用能转化成人体各种细胞，器官的多能干细胞来研究各种疾病的发病机制和发现可能的治疗手段。只是以前的经典方法只有从人类胚胎里才能提取出干细胞。这个为获取胚胎干细胞而要破坏胚胎的过程也引起了人类伦理学上的大论战，而成了限制干细胞研究的瓶颈。

 

而Dr. Yamanaka和Dr. Gurdon的研究成果彻底打破了这个限制，制取多功能干细胞并不一定需要破坏胚胎，它也可以通过转化人体成熟细胞，比如皮肤细胞而制成。也许有一天人类能将心脏病人自己的其他体细胞转化成心肌细胞来治疗心肌梗死，用脑溢血病人自己的细胞转化成神经细胞来治疗脑溢血后遗症。

 

成人干细胞（iPS）研究现存的问题

 

两个安全隐患决定了iPS细胞无法在短时间内进入临床应用。c-Myc除了编码转录因子，还有另外一种身份：癌基因，而山中伸弥制造的iPS细胞也确实容易发生癌变。

 

第二个安全隐患来自基因载体——逆转录病毒（retroviruses）。利用这类载体向细胞插入基因，有一定的潜在危险。而且，逆转录病毒还可能诱导细胞突变，导致癌症。

 

尽管iPS技术发展非常迅速，各大实验室也在争相完善这门技术，但山中伸弥并不认为iPS细胞现在就可以取代胚胎干细胞。美国马萨诸塞综合医院再生医学中心的康拉德?霍切林格（Konrad Hochedlinger）说：“我们还不知道胚胎干细胞与iPS细胞是否真的完全相同。目前，iPS细胞只是多能细胞的一种补充来源，要彻底取代胚胎干细胞，它必须经受时间的考验。如果现在就得出结论，显然为时过早。”

 

所以说，成熟多功能干细胞（iPS）研究距离在临床上实际应用治疗病人还有相当距离。但这类细胞对于治疗糖尿病、脊髓损伤、帕金森病甚至失明都具有巨大潜力，这一重大发现也为再生医学和细胞治疗技术提供了一个清晰的发展框架。同时它也为研究各种发病机制提供了新手段，翻开了生物医学研究的一个新篇章。